生物正交反应是指能够在生物体系中进行且不会与天然生物化学过程相互干扰的一类化学反应。近年来，基于化学键断裂的生物正交断键反应迅速发展起来，并在药物的可控激活、靶向递送、生物功能调控等方面展现出了巨大的应用潜力。基于硼试剂与N-氧化物的生物正交断键反应已被成功用于生物成像等研究，然而这类生物正交反应仍存在一些不足，如硼试剂的稳定性及其不可修饰性等，极大限制了其的体内生物应用。

针对该问题，课题组近期与药物化学系季兴跃教授等课题组合作，发展了基于N-氧化物和硅硼化合物的新型生物正交断键反应，将硼酸中“C”原子替换为“Si”得到硅硼化合物，能够显著提高硼试剂还原N-氧化物的速率（10⁶倍），同时保证了硅硼结构的可修饰性（图1）。在此基础上，设计合成了基于肿瘤化疗药物CA-4、CPT的N-氧化物生物正交前药分子9a-9c，并在其侧链上连接生物素作为靶头得到9d，可自组装得到尺寸为80 nm的纳米前药，并有效响应硅硼化合物2e释放CA-4，在2.5 h内释放率超过90%（图2）。

图1. 硅硼化合物降解N-氧化物用于生物正交前药设计的示意图。

图2. 硅硼化合物2e可诱导CA-4从9d纳米前药中快速释放：(A) 生物正交前药分子9d形成纳米粒的尺寸分布、及9d纳米前药与2e反应前后的TEM图像；(B) 前药中CA-4的响应释放动力学。

我们测试了前药9a-9d与硅硼化合物2e的共同作用对肿瘤细胞增殖的影响。如图3所示，与母药CA-4或CPT相比，单独应用时前药9a-9d对肿瘤细胞的毒性都显著降低；而在硅硼化合物2e的联用下，可诱导生物正交响应性释药，并显示出与母药CA-4或CPT相当的细胞毒性，表明前药在细胞内可通过生物正交反应有效激活。

图3. 生物正交前药9a/9c/9d (A)、9b (B) 单独使用、及其与硅硼化合物2e联用时，对4T1肿瘤细胞增殖的影响

我们进一步在荷瘤动物模型体内评价了9d纳米前药和硅硼化合物2e的生物正交反应释药对肿瘤生长及荷瘤动物生存率的影响。图4中结果显示，与单独使用纳米前药以及游离药物组相比，生物正交纳米前药与硅硼化合物联用治疗组（9d+2e）可显著抑制肿瘤生长（抑制率为67.7%），并有效延长了荷瘤动物的生存期。

图4. 生物正交前药的体内抗肿瘤效应研究：(A) 体内抗肿瘤治疗的实验方案；(B) 不同处理下的肿瘤生长情况；(C) 不同治疗组在给药后60天的生存曲线。

该工作以题为“A Bioorthogonal Decaging Chemistry of N‑Oxide and Silylborane for Prodrug Activation both In Vitro and In Vivo”发表于J Am Chem Soc,药物化学系硕士研究生严志成和课题组硕士研究生潘怡瑶为共同第一作者，药物化学系季兴跃教授、课题组柯亨特教授和材料与化学化工学院鲍晓光教授为共同通讯作者。

论文信息：Zhicheng Yan^＃, Yiyao Pan^＃, Guofeng Jiao, Mengyu Xu, Dongguang Fan, Ziwei Hu, Jiarui Wu, Tao Chen, Miao Liu, Xiaoguang Bao^*, Hengte Ke^*, and Xingyue Ji^*, A Bioorthogonal Decaging Chemistry of N‑Oxide and Silylborane for Prodrug Activation both In Vitro and In Vivo,J Am Chem Soc, 2023, 145, 24698-24706.